Testosterone e ricomposizione corporea

In un altro articolo parlai del testosterone connesso al cancro della prostata, cosa alcuni esperti dissero a proposito e quanto il testosterone sia implicato in tale patologia, e quanto invece i suoi metaboliti (in particolare il 17β estradiolo) che risultano essere come sappiamo molto più attivi del testosterone stesso.

Vecchi studi hanno sancito in maniera abbastanza univoca l’efficacia degli androgeni anabolizzanti in giovani adulti sani per quanto riguarda il mantenimento e l’aumento della massa muscolare a riposo (ossia senza allenarsi) e il miglioramento della body composition per un periodo di 20 settimane di utilizzo, nonchè l’aumento di forza e resistenza. +9 kg di massa muscolare e -2kg di massa grassa misurati con la dexa a 600mg a settimana.^[1]
L’ipertrofia ha interessato sia le fibre 1 che 2 e sia il numero dei mionucleociti, in maniera preponderante a 300mg e 600mg a settimana^[2] nonchè ha influenzato l’attivazione delle cellule satelliti muscolari, alla base del fenomeno dell’iperplasia^[3]. In un altro studio effettuato su 40 uomini sani divisi in 4 gruppi (placebo, testosterone, solo esercizio, testosterone+esercizio) è stato riscontrato al termine delle 10 settimane un aumento di +3,3kg e +6kg rispettivamente nei gruppi a testosterone e testosterone+esercizio, e di soli +2kg nel gruppo a solo esercizio…. quindi la combinazione di 600mg di testo con esercizio fisico ha dato 3 volte i guadagni che si potrebbero avere con il solo esercizio^[4]. Mentre in 7 uomini ipogonadici la somministrazione di soli 100mg a settimana per 10 settimane ha dato un aumento di quasi +5kg di massa muscolare.^[5]

Uno studio più recente invece ha voluto indagare la modificazione della composizione corporea combinando testosterone e GH. 14 uomini tra 45-60 anni sono stati randomizzati in due gruppi (T+GH e placebo) e trattati per 12 settimane con 100mg/sett di testosterone enantato e fino a 30μg/kg/die di rhGH, e tutti hanno seguito una dieta isocalorica composta dal 55% cho, 20% pro, 25% fat. Il programma di allenamento prevedeva due giorni di muscolazione e due giorni di esercizio aerobico. Dai test sono emersi importanti risultati, ad esempio si è osservato un importante aumento della massa magra e una riduzione della massa grassa totale ma non per quanto riguarda il peso totale e l’acqua suggerendo appunto che è avvenuto un miglioramento sulla composizione corporea, in accordo con altri studi, soprattutto imputabile al ruolo di mediazione dell’IGF-1. A livello emolipidico invece colesterolo totale, trigliceridi ed LDL sono calati ed è aumentato l’HDL, IGF-1 (oltre a gh e testosterone) rispetto al gruppo placebo. Inoltre si è visto che nel gruppo trattato si è avuto un significativo aumento delle capacità aerobiche ed anaerobiche.^[6]

In uno studio open-label randomizzato anch’esso recente condotto da un team di ricercatori russi sono state valutate le variazioni di alcuni parametri cardiovascolari oltre che quelle inerenti la composizione corporea. 60 soggetti di età media di 45 anni che presentavano sindrome metabolica e ipogonadismo secondario ipo o normogonadotropico, sono stati randomizzati in due gruppi di cui uno assumeva 1gr di testosterone undecanoato all’inizio e dopo 6 e 18 settimane e 1gr di metformina al giorno, mentre l’altro assumeva solo 1gr di metformina al giorno. Per quanto riguarda i risultati (a 30 settimane dal trattamento) su i valori antropometrici ebbene nel gruppo testosterone+metformina c’è stato un significativo miglioramento (rispetto ai valori basali e a quelli del gruppo metformina) del peso, circonferenza vita, BMI, tessuto adiposo, acido urico, colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi; insomma praticamente su tutti i parametri di rischio cardiovascolare (come riportato nella tabella sottostante).

I valori ormonali invece hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda testosterone totale e biodisponibile, come una lieve ma maggiore riduzione delle SHBG nel gruppo testosterone+metformina rispetto all’altro. I parametri cardiovascolari quali elasticità dei vasi, pressione del polso e la vasodilatazione flusso dipendente erano migliorati nel gruppo testosterone+metformina rispetto all’altro, è stato registrato un aumento dell’ematocrito ed emoglobina che non ha oltrepassato i livelli soglia. Questo studio ha confermato i risultati ottenuti dai precedenti, includendo anche miglioramenti su i parametri cardiovascolari.^[7]

Rischi cardiovascolari e testosterone

Vorrei a proposito spendere qualche parola proprio su tale questione dato che c’è poca chiarezza e tanta disinformazione, nonostante i dati sperimentali (come abbiamo visto nel precedente studio del team russo) dimostrino il contrario. Come osservato in una recente review di Morgentaler et al.^[8] sulla correlazione tra terapia a base di testosterone e rischio cardiovascolare, di osservazioni sperimentali affidabili di lunga durata, placebo controllate e che coinvolgessero un numero abbastanza ampio di soggetti, che vedano una stretta correlazione causale tra uso di testosterone e incremento di problemi cardiovascolari, ne sono poche e anche poco affidabili; contrariamente invece a parecchie altre evidenze che smentiscono tale correlazione. Infatti sussistono decine di studi (tra cui alcuni randomizzati controllati) che indicano come bassi livelli sierici di testosterone incrementano il rischio cardiovascolare e la mortalità e per contro la terapia sostitutiva possa invece diminuirlo. Da questa review è emerso che solo 4 studi parlano di incremento del rischio cardiovascolare, di cui due analisi retrospettive (Vigen et al. 2013, Finkle et al. 2014), una meta-analisi (Xu et al. 2013) e uno studio prospettico randomizzato placebo controllato (Basaria et al. 2010).

L’analisi di Vigen et al.^[9] presentava di fatto un equivoco sull’interpretazione dei dati ottenuti nonchè una contaminazione dello study design non dichiarato seppur gli autori ne erano a conoscenza, facendo emergere il dato che la supplementazione di testosterone in uomini che avevano livelli sotto i 300ng/dl avesse aumentato il rischio di infarto, ictus e morte seppur durante i 3 anni non è stato registrato un incremento significativo del tasso di eventi avversi, nonostante tutto fu segnalato il dato che l’incidenza degli eventi avversi in chi ha ricevuto testosterone fosse aumentata del 29%. In realtà invece l’incidenza degli eventi avversi era solo la metà rispetto al gruppo che non ha ricevuto testosterone, come successivamente emerse a causa di rettifiche.

L’analisi retrospettiva di Finkle et al.^[10] invece si basava su i dati forniti da un’assicurazione sanitaria e che riportavano il tasso di infarto non fatale nel periodo (di 90 giorni) post prescrizione di terapia a base di testosterone rispetto al tasso di infarti nel periodo precedente (12 mesi) alla prescrizione di testosterone. Si capisce benissimo la poca attendibilità metodologica dei risultati, poichè di tutti i casi non si conoscevano informazioni riguardanti diabete, ipertensione, analisi ematiche comprese quelle ormonali ed emolipidiche, ecc.

Nella meta-analisi di Xu et al.^[11] sono stati analizzati eventi cardiovascolari in 27 studi placebo controllati della durata di 12 settimane o più, riportando il dato che nel gruppo che assumeva testosterone si sono manifestati più eventi avversi rispetto al gruppo placebo. Il problema è che gli autori hanno considerato solo studi in cui si manifestavano eventi avversi, escludendo tutti gli altri e come se non bastasse dei 27 studi solo 2 contribuivano per il 35% al numero totale degli eventi avversi riportati; una distorsione artificiosa dei dati. Uno di questi due studi è quello di Basaria et al.^[13] (che vedremo successivamente) in cui 18 dei 23 eventi avversi non erano nemmeno di natura cardiovascolare, mentre l’altro era il Copenhagen study^[12] nel quale venne somministrato testosterone orale (600mg/die) in pazienti con cirrosi epatica facendo arrivare i livelli sierici di testosterone fino a 21000ng/dl ossia 20 volte più del limite fisiologico, e dato che tale formulazione presentava tossicità epatica nel metabolismo di primo passaggio non è difficile capire che in quei pazienti che presentavano cirrosi gli eventi avversi sarebbero stato alti. Gli autori identificarono 21 eventi cardiovascolari, in realtà solo uno è identificabile come tale. Dunque se escludiamo l’apporto degli eventi avversi di questi due studi, nello studio di Xu et al. riscontreremmo un tasso di eventi cardiovascolari simile tra il gruppo trattato e quello non trattato, con un leggero vantaggio nel gruppo trattato.

Nell’analisi prospettica di Basaria et al.^[13] venne esaminato l’uso di testosterone in gel per 6 mesi e i benefici a livello muscolare e funzionale rispetto al gruppo placebo in soggetti anziani. Vennero riscontrati 23 eventi avversi nel gruppo trattato rispetto 5 nel gruppo placebo, ma che però non facevano parte degli end points dello studio e quindi non vennero sistematicamente analizzati.

In conclusione possiamo affermare che attualmente alla luce delle evidenze presenti in letteratura, la correlazione causale tra assunzione di testosterone e incremento del rischio cardiovascolare non sussiste ed anzi livelli ottimali di questo ormone riducono i fattori di rischio cardiovascolari riducendo la mortalità.

Enzo McKloud

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Riferimenti bibliografici

1. Bhasin et al. “Testosterone dose-response relationships in healthy young men“. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Dec;281(6):E1172-81.
2. Sinha-Hikim et al. “Testosterone-induced increase in muscle size in healthy young men is associated with muscle fiber hypertrophy“. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Jul;283(1):E154-64.
3. Sinha-Hikim et al. “Testosterone-induced muscle hypertrophy is associated with an increase in satellite cell number in healthy, young men“. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Jul;285(1):E197-205.
4. Bhasin et al. “The Effects of Supraphysiologic Doses of Testosterone on Muscle Size and Strength in Normal Men“. N Engl J Med. 1996 Jul 4;335(1):1-7.
5. Bhasin et al. “Testosterone Replacement Increases Fat-Free Mass and Muscle Size in Hypogonadal Men“. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb;82(2):407-13.
6. Zajac et al. “Effects of growth hormone and testosterone therapy on aerobic and anaerobic fitness, body composition and lipoprotein profile in middle-aged men“. Ann Agric Environ Med. 2014;21(1):156-60.
7. Nedogoda et al. “Effects of Testosterone Replacement Therapy on Cardio-Metabolic, Hormonal and Anthropometric Parameters in Obese Hypogonadal Men with Metabolic Syndrome“. Obesity Vol. 1(2) 2015.
8. Morgentaler et al. “Testosterone therapy and cardiovascular risk: advances and controversies“. Mayo Clin Proc. 2015 Feb;90(2):224-51.
9. Vigen et al. “Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels” [published correction appears in JAMA. 2014;311(9):967]. JAMA. 2013;310(17): 1829-1836.
10. Finkle et al. “Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men“. PloS One. 2014;9(1):e85805
11. Xu et al. “Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials“. BMC Med. 2013;11:108
12. Copenhagen Study Group for Liver Diseases. “Testosterone treatment of men with alcoholic cirrhosis: a double-blind study“. Hepatology. 1986;6(5):807-813.
13. Basaria et al. “Adverse events associated with testosterone administration“. N Engl J Med. 2010;363(2):109-122