Meldonium e performance sportiva

Il Meldonium (nome commerciale del Mildronato) è un farmaco dal mercato limitato, sviluppato negli anni 70 da Ivars Kalviņš, e prodotto principalmente da Grindeks in Lettonia e da diversi produttori di farmaci generici. E ‘distribuito nei paesi dell’Europa orientale come farmaco anti-ischemico.^[1]
Da farmaco di “nicchia” il Meldonium è divenuto dai primi mesi del 2016 il protagonista dei soliti “scandali” sportivi (capri espiatori è un termine più adatto), infatti dal 1 ° gennaio 2016 è stato inserito nella lista WADA (World Anti-Doping Agency) delle sostanze vietate per utilizzo da parte degli atleti.^[2] Tuttavia, vi sono dibattiti sul suo uso come sostanza per il miglioramento delle prestazioni atletiche, per valutare oggettivamente questa molecola bisogna innanzitutto conoscerla.

Il farmaco è stato inventato nella metà degli anni 70 del secolo scorso presso l’Istituto di sintesi organica della Lettonia SSR Academy of Sciences da Ivars Kalviņš.
Il nome chimico del Mildronato è 2-(2-Carbossietil)-1,1,1-trimetilidraziniopropionato^[3,4], è un analogo strutturale della γ-butirrobetaina, con un gruppo amminico in sostituzione del C-4 metilene della γ-butirrobetaina, questa è un precursore della biosintesi della carnitina^[5]; in ambito medico, il Meldonium può essere utilizzato per il trattamento delle malattie coronariche.^[6,7]

Si pensa che l’azione del Meldonium si esplichi attraverso la sua capacità di aumentare la dimensione dei vasi sanguigni e, quindi, di migliorare il flusso sanguigno.^[8]
Anche se le osservazioni iniziali hanno suggerito che il Meldonium sia un analogo non competitivo e non idrossilato della γ-butirrobetaina^[9], ulteriori studi hanno mostrato che il Meldonium è un substrato per la γ-butirrobetaina diossigenasi.^[10,11,12]

Analisi con raggi-X cristallografici e studi biochimici in vitro suggeriscono che il Meldonium si lega alla tasca substrato della γ-butirrobetaina idrossilasi e agisce come substrato alternativo e, quindi, si comporta come un inibitore competitivo.^[13]
Normalmente, l’azione di questo enzima sui suoi substrati γ-butirrobetaina e 2-chetoglutarato dà, in presenza di un ulteriore substrato di ossigeno, prodotti quali L-carnitina, succinato, e anidride carbonica; in presenza di questo substrato alternativo, la reazione produce acido malonico semialdeide, formaldeide (simile all’azione del istoni dimetilasi), dimetilammina, e (1-methylimidazolidin-4-il) acido acetico, «un prodotto inaspettato con un carbonio aggiuntivo nel legame di carbonio derivante dalla N-demetilazione accoppiata al riassetto ossidativo, probabilmente tramite un meccanismo radicale inusuale.»^[14]

Questo meccanismo insolito suggerisce che la molecola possa comportare una reazione di riordinamento di Stevens^[13], l’inibizione del meldonium sul γ-idrossilasi butirrobetaina dà un valore medio della massima concentrazione inibente (IC50) di 62 micromolare, che altri autori dello studio hanno descritto come “potente.”^[15,16] Il Meldonium è un esempio di inibitore che funge da substrato mimico non-peptidico.^[14]

In ulteriori rapporti di ricerca primaria, è stato dimostrato attraverso risonanza magnetica nucleare come il Meldonium abbia la capacità di legarsi anche alla carnitina-acetiltransferasi, un enzima ubiquitario che svolge un ruolo nel metabolismo energetico cellulare; inibisce anche questo enzima, anche se ancora più debolmente (inibizione costante, KI, di 1,6 millimolare).^[14][17]

Nel dicembre 2015, in uno studio pubblicato sulla rivista Drug Testing and Analysis, si sosteneva che il Meldonium «dimostra un aumento delle prestazioni di resistenza degli atleti, un migliore recupero dopo l’esercizio fisico, protezione contro lo stress, e un miglioramento delle attività e funzioni del sistema nervoso centrale (SNC)».^[18]

Il produttore, Grindeks, ha affermato in un comunicato, che non credeva dovesse essere vietato agli atleti l’uso del Meldonium, e che il farmaco agisce principalmente per ridurre i danni alle cellule che possono essere causati da alcuni sottoprodotti della carnitina. Il Meldonium «è usato per prevenire la morte delle cellule in ischemia e non per aumentare le prestazioni delle cellule normali», dice la nota. «Il Meldonium non può migliorare le prestazioni atletiche, ma può fermare il danno tissutale nel caso di ischemia», che è la mancanza di flusso di sangue ad una zona del corpo.^[19]

Come già precedentemente accennato, il farmaco in questione è stato inventato nella metà degli anni 1970 presso l’Istituto di sintesi organica della Lettonia SSR Academy of Sciences da Ivars Kalviņš.^[20,21,22] Kalviņš criticò le istanze, dicendo che non si erano presentate prove scientifiche che dimostrassero che il farmaco possa essere utilizzato come sostanza dopante; secondo il “padre” del Meldonium, questa molecola non migliora le prestazioni atletiche in alcun modo, ed era usata dagli atleti per evitare danni al cuore e ai muscoli causati dalla mancanza di ossigeno durante l’esercizio fisico ad alta intensità. A suo avviso, non permettere agli atleti di prendersi cura della propria salute è una violazione dei loro diritti umani, e che la decisione mira a rimuovere gli atleti dell’Europa orientale dalle competizioni e il suo farmaco dal mercato farmaceutico.^[23,24]
Liene Kozlovska, il capo del dipartimento anti-doping del centro di medicina dello sport lettone, ha respinto i reclami secondo i quali il divieto è in violazione dei diritti degli atleti, dicendo che Meldonium è pericoloso in dosi elevate, e deve essere utilizzato solo sotto controllo medico per il trattamento di condizioni di salute che ne richiedono l’utilizzo. Ha anche ipotizzato che gli atleti russi potrebbero non aver ricevuto adeguate avvertenze sul fatto che il farmaco sia stato vietato – a causa della sospensione della Anti-Doping Agency russa – alla fine del 2015.^[25]

Il Forbes ha riportato che il professore di anestesiologia Michael Joyner, presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, il quale studia come gli esseri umani rispondono allo stress fisico e mentale durante l’esercizio fisico e le altre attività, ha affermato loro che «le prove sono carenti per molti composti creduti migliorare le prestazioni atletiche. Il suo utilizzo ha una sorta di elemento di leggenda urbana e non c’è molto al di fuori di ciò che dimostri chiaramente la sua efficacia. Sarei scioccato se questa roba [Meldonium] abbia un effetto maggiore della Caffeina o della Creatina (una sostanza naturale che, quando assunta come supplemento, è pensata per migliorare la massa muscolare).»^[26]
Ford Vox, un medico statunitense specializzato in medicina riabilitativa ha riferito ad un giornalista che «non c’è molto supporto scientifico per il suo uso come potenziatore della prestazione atletica».^[27]

Il Meldonium, che non è approvato dalla FDA negli Stati Uniti, è stato registrato e prescritto in Lettonia, Russia, Ucraina, Georgia, Kazakistan, Azerbaigian, Bielorussia, Uzbekistan, Moldavia e Kirghizistan.^[28,19]
Il Meldonium è prodotto da Grindex, una società farmaceutica lettone, con sede in tredici paesi dell’Europa orientale^[29] come trattamento per disturbi cardiaci^[30,31]; la società identifica il Meldonium come uno dei loro prodotti principali.^[32]

Comunque sia, tralasciando i dibattiti tra sostenitori dell’ ”innocenza” o della “colpevolezza” del Meldonium come sostanza dopante, e i discorsi sterili di chi accusa di slealtà gli atleti risultati positivi al farmaco (tra i quali spiccano Maria Sharapova e Alexander Povetkin), questa molecola mostra, secondo il mio personale parere maturato in seguito alla lettura dei dati disponibili, un grande potenziale protettivo più che prestativo, applicabile a diverse discipline sportive compreso il BodyBuilding, il PowerLifting e il Crossfit.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici

1. “Grindeks: We Believe that Meldonium Should not be Included in the List of Banned Substances in Sport“. Grindeks. 9 March 2016. Retrieved 9 March 2016.
2. “Prohibited List“. World Anti-Doping Agency. Retrieved 9 March 2016.
3. Pubchem. “Mildronate“. nih.gov. Retrieved 9 March 2016.
4. Simkhovich et al., “3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate (THP)–a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties“. Biochemical Pharmacology 1988 Jan 15;37(2):195–202.
5. Fraenkel G., Friedman S., “Carnitine”. Vitamins Hormones 1957;15:73–118.
6. Sjakste et al., “Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications“. CNS drug reviews 2005 Summer;11(2):151–68.
7. Dambrova et al., “Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity“. Pharmacological research 2016 Feb 2. pii: S1043-6618(15)30171-7
8. “Meldonium“. Retrieved 19 April 2016.
9. Galland et al., “Purification and characterization of the rat liver gamma-butyrobetaine hydroxylase“. Mol. Cell. Biochem. 1998 Jan;178 (1–2):163–8.
11. Henry et al., “γ-Butyrobetaine hydroxylase catalyses a Stevens type rearrangement“. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012 Aug 1;22(15):4975–4978. Epub 2012 Jun 16.
12. Spaniol et al., “Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency“. Eur. J. Biochem. 2001 Mar;268(6):1876–87.
13. Leung et al., “Structural and mechanistic studies on γ-butyrobetaine hydroxylase“. Chemistry and Biology 2010 Dec 22;17(12):1316–24.
14. Tars et al., “Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase“. Biochemical and Biophysical Research Communications 2010 Aug 6;398(4):634–9.
15. For a perspective from a Merck discovery biochemist on the clinical advantages of picomolar to nanomolar (i.e., thousand- to million-fold more potent) inhibitors, see Copeland, Robert A. (2005). “Tight Binding Inhibition; Potential Clinical Advantages of Tight Binding Inhibitors [Chapter 7, §7.8]”. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists. Methods of Biochemical Analysis, Vol. 46. New York, NY, USA: John Wiley. pp. 206–209. ISBN 0471723266. [Quoting:] «If one is beginning this pharmacological optimization with compounds displaying very high target affinity, more flexibility in compromising affinity for other parameters can be exercised. Thus, if the starting molecule has picomolar affinity for the target enzyme, and nanomolar affinity will suffice, the researcher can afford to give up 1000-fold in target affinity for the sake of pharmacological optimization. … high affinity of …tight binding inhibitors allows one to minimize the dose of drug to which patients are exposed, thus limiting off-target based toxicities»
16. Rose et al., “Inhibition of 2-Oxoglutarate Dependent Oxygenases“. Chemical Society Reviews 2011 Aug;40(8):4364-97.
17. Jaudzems et al., “Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism“. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2009 Dec;24(6):1269-75.
18. Görgens et al., “Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry“. Drug Testing and Analysis 2015 Nov-Dec;7(11-12):973-9.
19. “Meldonium Ban Hits Russian Athletes Hard“. Nytimes.com. Retrieved 9 March 2016.
20. “Scientific Board“. osi.lv. Retrieved 9 March 2016.
21. “Ivars Kalvins: A broad range of medicines based on natural compounds, spearheading a new generation of drugs“. European Inventor Awards. Candidates in the Lifetime Achievement category. European Patent Office. Retrieved 9 March 2016.
22. Niiler, Eric. “The Quirky History of Meldonium“. Wired. Retrieved 9 March 2016.
23. “Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA” [Meldonium inventor named two reasons for WADA decision]. vesti.ru (in Russian). Retrieved 9 March 2016.
24. Kristīna, Hudenko (8 March 2016). “Mildronāta radītājs Ivars Kalviņš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums” (in Latvian). Delfi. Retrieved 10 March 2016.
25. “Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā” (in Latvian). Diena. 8 March 2016. Retrieved 10 March 2016.
26. Rita Rubin. “Banned drug Sharapova took is widely used, study shows, despite little evidence that it boosts performance“. Forbes. Retrieved 9 March 2016.
27. Ford Vox. “Sharapova suspension: doping agency’s unfair game of ‘gotcha’?“. CNN. Retrieved 14 March 2016.
28. “Banned Drug Sharapova Took Is Widely Used, Study Shows, Despite Little Evidence That It Boosts Performance“. Forbes.
29. “Branches and Representative Offices“. Grindeks. Retrieved 9 March 2016.
30. “AS “Grindeks” ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs” (in Latvian). Grindeks. Retrieved 9 March 2016.
31. Niiler, Eric (9 March 2016). “The Original Users of Sharapova’s Banned Drug? Soviet Super Soldiers“. Science. Retrieved 9 March 2016.
32. “Mildronate“. Grindeks. 9 March 2016.